HIV感染的暴露前预防（PrEP）科普（下篇：技术信息和中国PrEP进展）

艾滋预防对安全的性生活十分重要。虽然艾滋病的抗病毒治疗已经能让HIV对许多感染者不再致命，但是它不仅需要终身服药，而且并不是总能成功。我国一项研究根据2002-2014年368449人的数据得出，我国接受免费艾滋病抗病毒治疗患者的1、5、10年生存率分别为92.2%、80.5%、69.6%。[1]另一方面，HIV在一些群体中的蔓延值得警惕：青年学生和60岁以上老年人的感染有增加趋势；2015年男男性行为（men who have sex with men，MSM）人群的感染率已达8%。[2]因此对个人来说，关注自身健康，防患于未然，全面了解HIV的预防手段非常重要。

HIV感染的暴露前预防（pre-exposure prophylaxis，PrEP）是近年来取得重大进展的新预防手段。它指的是未感染HIV但感染风险高的人群在暴露于HIV的潜在传染源之前就开始服用抗病毒药物，以降低暴露于HIV时的感染几率。本文回答了关于PrEP的常见问题。

为求严谨，本文部分内容专业性较强。若无相关知识储备或无意了解细节，可仅阅读“本文要点”和正文中加粗的内容。

本文要点

1) PrEP是日常使用抗病毒药物预防HIV感染的方法，它可以帮助人们享受更安全的性生活。

2) PrEP适用于未感染HIV但感染风险高的人群。

3) PrEP已经被证实可安全、有效地预防HIV感染，且在多个国家已经投入实际应用。PrEP还有利于引起使用者对整体身心健康的关注。

4) 中国大陆尚未批准任何药物用于PrEP，但相关研究正在进行。

5) PrEP不能100%防止HIV感染。使用了PrEP不意味着可以随意进行无保护性行为，定期检测和安全措施仍是必须的。

6) PrEP使用者需要监测副作用，使用前和使用中定期（每3个月）的身体检查是必须的。私自服用PrEP药物，不按医嘱服药，或不能按要求定期检查，不但不能预防HIV感染，还可能带来额外的风险。

3 技术信息

Q3-1 PrEP的原理是什么？它是疫苗吗？

PrEP不是疫苗。疫苗的工作原理是刺激人体免疫系统，使之产生抵抗特定病原体入侵的能力。PrEP则是在体内维持一定的抗病毒药物浓度，当HIV入侵时，药物会直接干扰病毒的活动，防止感染。

要了解抗病毒药物的原理，就要先了解HIV是如何感染人体的（如图2）。感染时，HIV首先穿透皮肤、黏膜或直接进入血液，识别并进入宿主细胞；随后HIV的基因组RNA在来自病毒的逆转录酶的作用下被转化为DNA；这些DNA被来自病毒的整合酶整合进宿主细胞的染色体，成为前病毒；前病毒可被宿主细胞转录，产生病毒的基因组RNA和mRNA；病毒mRNA被宿主细胞翻译，经来自病毒的蛋白酶和宿主细胞的加工，形成病毒的蛋白质；病毒的蛋白质、基因组RNA及部分宿主细胞的膜结构组装成新的HIV。[3] 另外，病毒组装后的最终成熟还需要来自病毒的蛋白酶的加工。[4]

2012年，美国食品药品监督管理局（FDA）批准了将Truvada®（中文商品名舒发泰）用于PrEP，它含有富马酸替诺福韦二吡呋酯（tenofovir disoproxil fumarate，TDF）和恩曲他滨（emtricitabine，FTC）两种成分。[8]这两种成分都是逆转录酶抑制剂[9]，可阻止HIV感染新的宿主细胞。这也是目前唯一投入实际应用的暴露前预防药物，大多数批准PrEP的国家只批准了每日口服的用法（只有法国批准了事件驱动型的服药方法，详见Q3-6）。[5]

其他的暴露前预防手段包括TDF+FTC的其他给药方式（如阴道环）、其他抗病毒药物（如长效注射用整合酶抑制剂cabotegravir）、HIV广谱中和单克隆抗体（broadly neutralizing monoclonal antibodies，bnmAbs，能特异性结合HIV的组分并抑制HIV复制）等，这些方法还在临床研究阶段，尚未被批准投入实际应用。[5]

Q3-2 PrEP与暴露后预防（PEP）有什么区别？如果需要每天服药，它和感染后的抗病毒治疗又有什么区别？

需要首先强调的是，PrEP、PEP和感染后的高效抗逆转录病毒治疗（highly active antiretroviral therapy，HAART）都必须在医生的指导和定期监测下进行，不能私自实施。

PrEP适用于HIV感染风险极高的人群的日常预防[5]，但不能在暴露于HIV之后紧急使用[10]，因为PrEP药物可以阻断HIV感染的最初阶段，但如果暴露已经发生，PrEP药物很可能无法控制感染。目前大多数批准PrEP的国家只批准了每日口服药物的方法（只有法国批准了事件驱动型的服药方法，详见Q3-6）。[5]PrEP使用者还必须定期检测HIV、检测其他性传播疾病、监测药物副作用等等。[5]

PEP只能在紧急情况下（如遭遇性侵、遭遇恶意传播、发生职业暴露等）使用，不能将其作为日常的预防手段。[11]与PrEP相比，暴露后预防（PEP）同时使用更多药物（比较文献[3, 5]），因为病毒可能已经进入体内并开始复制、扩散。目前国内推荐的PEP方案是使用三种药物连续服药28天，并在发生暴露后立即、4周、8周、12周和6个月后检测HIV抗体。[3]

感染HIV后高效抗逆转录病毒治疗（HAART）的目标是，抑制病毒复制并减少病毒变异，重建或者维持免疫功能，减少异常的免疫激活，使患者获得正常的期望寿命，改善生活质量，并减少HIV的传播。[3]其用药方案更加复杂，需要终生服药并定期监测疗效、不良反应、病毒耐药情况等。[3]我国向所有HIV感染者免费提供抗病毒治疗，且感染者有权自主选择是否接受。[12]

三者的区别见表2。

Q3-3 PrEP的效果怎么样？

基于多项大型III期临床试验的结果，世界卫生组织WHO已经认可了PrEP的有效性，推荐将PrEP作为HIV感染高发人群综合预防措施的一部分，并指出在新发感染超过3/100人年（每年每100人超过3例）的地区或人群使用是有成本效益的。[13] 富马酸替诺福韦二吡呋酯（TDF）和恩曲他滨（FTC）用于PrEP的主要III期临床试验大多显示PrEP可以减少HIV感染[14-19]；2个显示无效的研究中，参与者的用药依从性低（未按要求服药）可能是导致PrEP无效的主要原因[20, 21]。图3总结了上述研究[14-22]中PrEP有效性和依从性的主要数据。

PrEP的效果与用药依从性密切相关，按要求规范服药才能达到预防HIV感染的效果。[5]例如，iPrEx试验中，血浆中可探测到药物的参与者与血液中不可测得药物者相比，HIV感染风险低95%[14]；在Partners PrEP试验TDF组和TDF+FTC组中，血浆药物浓度可测者与不可测者相比感染风险分别降低86%和90%[15]。但是，即使正确用药，PrEP也不能100%防止HIV感染（如暴露于对TDF或FTC耐药的病毒时），其他预防手段和安全措施仍然是必要的。

在国外一些批准了PrEP的地区，包括HIV检测、治疗即预防策略和PrEP等在内的综合预防措施已经取得了前所未有的成效[23]：2012年美国批准PrEP后，旧金山新发HIV感染数的下降速度加快，2014和2015年分别比前一年下降18%和17%；伦敦四家医疗机构发现，2016年男男性行为者的新发HIV感染数比前一年下降了约40%；2017年，澳大利亚西澳洲男男性行为者的新发感染数比前一年下降了50%。[24-26]虽然无法得知PrEP在这些成果中具体有多少贡献，它仍被认为是一个主要因素。[24-26]

Q3-4 PrEP安全吗？有无副作用？

(1) 副作用

PrEP药物有一定的副作用，但在正确监测的前提下是安全的。各临床试验中，严重不良事件在实验组和对照组（安慰剂）中都无显著差异。[14-19, 22]

用于PrEP的药物替诺福韦有可能造成急性肾脏损伤，但这种损伤是可逆的，在停药后可以恢复。%PrEP临床试验中没有观察到严重的肾脏损伤：iPrEx试验实验组2%和对照组1%（p=0.08）的受试者发生了轻度肾功能降低，但停药后均恢复[14]；IPERGAY试验中实验组肾功能下降多于对照组，但均在正常范围内，无人停药[19]；PROUD试验实验组的275人中有3人因肌酐升高（与肾功能相关）停药[17]；Partners PrEP试验[15]、TDF2试验[16]、Bangkok Tenofovir试验[18]中未发现与试验相关的肾功能下降。尽管风险很小，如果不经正确监测和处理，替诺福韦造成的肾损伤可能恶化，甚至需要透析治疗。[27]所以PrEP使用者定期（每3个月[5]）检查肾功能是必须的。

使用TDF和FTC的PrEP临床试验大多报告了与药物相关的轻中度恶心、呕吐等胃肠道副作用[14-19, 22]。TDF2试验实验组报告恶心的比例为18.5%（对照组为7.1%，p<0.001），报告呕吐的比例为11.3%（对照组为7.1%，p=0.008）。这些副作用是自限性的[22]，一般在服药1个月后缓解[14-16, 18]。

TDF和FTC还可能导致骨密度下降[16, 28]，但TDF2试验实验组和对照组的骨折发生率并没有显著差异。[16]如果没有其他造成骨折的危险因素（如骨质疏松、骨质减少），PrEP使用者不必定期检测骨密度。[5]

PrEP药物还有其他副作用，如头晕[16]、乏力[15]、肝功能降低[18]、中性粒细胞减少[15]等，但没有证据显示需要针对它们采取措施。由于临床试验的时间较短（至多几年），长期使用PrEP的不良反应还有待进一步研究。[29]

(2) 耐药

另外，感染后开始PrEP或PrEP失败可能导致感染对TDF和FTC耐药的HIV。[30]这是因为PrEP的药物不足以控制已经开始的HIV感染，而具有耐药突变的HIV更容易在药物的选择压力下存活。因此，在开始PrEP前和PrEP使用过程中定期检测HIV非常重要，否则感染耐药HIV后可供选择的治疗药物就会更少。

PrEP造成耐药的风险较低。Partners试验中，3163名实验组受试者中有8人在开始PrEP前已经感染但未检出，其中2人感染的HIV分别产生了对TDF和FTC的耐药性；PrEP失败的感染者没有感染耐药HIV。[15]TDF2试验中实验组和对照组分别有1人感染耐药HIV。[16]iPrEx试验未发现耐药HIV。[14]

(3) 风险补偿

风险补偿是指PrEP使用者认为自己感染HIV的风险降低，导致高风险行为增加，如无保护的性行为。

无保护的性行为会补偿由PrEP降低的HIV感染风险，还会增加感染其他性传播疾病的几率。关于PrEP是否会造成性行为方面的风险补偿，目前尚无定论。国外多项对受试者设盲的PrEP临床试验中，由于受试者不知道自己接受的是真正的PrEP药物还是安慰剂，所以没有发现除HIV感染外其他性传播疾病发生率的组间差异，也没有发现高危行为的增加[14-16, 19]。开放标签的两项研究中，PROUD试验没有发现除HIV感染外其他性传播疾病的组间差异[17]；IPERGAY试验的开放标签阶段发现受试者无套性行为比例显著增加，从基线（开放标签阶段开始时）的77%增加到了后来的86%，但除HIV感染外其他性传播疾病的发生率与设盲阶段无显著差异[22]。由于PrEP使用者必须定期检查性病，会用拭子检测口和肛门是否感染[5]，观察到性病增加可能是因为PrEP配套的性病检测查出了以前检查不出的感染。[31]

Q3-5 我开始服用PrEP多久之后才会起效？

在直肠组织中，用药第7天起细胞内药物浓度可起到保护效果，而在阴道组织中需要到第21天。[5]

Q3-6 每日服药和事件驱动型的服药方法有什么区别？

事件驱动型（event-driven）的服药方法也叫“按需的”（on-demand）服药方法，是指在可能造成HIV感染的事件前后使用PrEP药物。[14-18]目前大多数批准PrEP的国家使用的方法是每日服药，而只有法国批准了事件驱动型的服药方法作为一种备选方案。[5]大多数临床试验使用的也是每日服药的方法。

在直肠组织中，PrEP用药第7天起细胞内药物浓度才可起到保护效果，而在阴道组织中需要到第21天；直肠组织中，替诺福韦和二磷酸替诺福韦的浓度在14天内可测，而替诺福韦在宫颈阴道粘液中的半衰期为71小时。[5]IPERGAY试验显示，男男性行为受试者在性行为前一天和后两天服药，也能起到预防效果，但受试者服药比较频繁，设盲阶段平均每人每月服药15粒，开放标签阶段18粒（每周约3~4天在服药）。[19, 22]研究者指出，试验结果不意味着在服药频率更低的情况下，事件驱动型的PrEP也会有效[19, 22]，也不意味着开始PrEP的第二天药物就能起效。因为频繁服药时，前一次残留的药物可能在下次性行为时仍在起作用。实际使用PrEP时应当严格遵照医嘱服药。

Q3-7 关于PrEP的科学实验是怎样进行的？研究者会鼓励受试者实施可能导致感染的行为吗？

关于PrEP的临床试验不会也不需要鼓励受试者实施可能导致感染的行为，这是不符合医学伦理的。事实上，研究者还会对受试者实施综合措施以预防HIV感染。[14-19, 22]

PrEP有效性数据一般是这样得出的：研究者将符合要求的受试者随机分为实验组和对照组，实验组给予PrEP药物，对照组给予安慰剂，并对所有受试者实施HIV预防干预；在此基础上，比较实验组和对照组新发HIV感染几率的差异，从而得出PrEP的有效性。也就是说，PrEP临床试验的有效性数据反映的是，在一套综合预防干预措施的基础上，PrEP能多预防多少HIV感染。

Q3-8 除了可预防HIV感染，PrEP还有哪些好处？

PrEP使用者需要定期进行身体检查，这可能带动使用者对除HIV外其他健康问题的关注。美国的研究者发现，PrEP使用者接种流感疫苗、接受吸烟和抑郁症相关筛查的比例更高；对定期进行检查的PrEP使用者来说，PrEP的益处可拓展到行为健康、精神健康、其他感染性和慢性疾病的预防和治疗等方面。[32]

4 中国PrEP进展

Q4-1 中国有关于PrEP的科学研究吗？

有。

已完成的研究主要包括PrEP的接受意愿、临床试验队列保持力、用药依从性、有效性、对行为的影响、成本效用及伦理等方面。下面简要介绍其中一部分。

关于接受意愿的研究最多。目前国内目标人群对PrEP的知晓率较低，但了解后普遍有较高意愿接受PrEP，如表3所示。[33-45]

还有研究针对临床试验的参加意愿和队列保持力。上海针对1033名男男性行为者的研究中，19.1%有意参加实验组，但最终只有2.5%实际入组。[46]高菲菲等的研究中受试者人群队列保持力整体较高[47]，但张燕等和付春静等的研究中队列保持力不高[48, 49]。由此推断，保证现实情境下的用药依从性仍面临挑战。

另外，艾滋病和PrEP牵涉众多的社会因素（如歧视、隐私保护等）[50]，而PrEP的主要临床试验没有在中国进行，因此研究国内现实情境中PrEP的有效性及用药依从性非常重要。笔者检索到3篇国内涉及PrEP有效性的研究，均不足以证明PrEP在中国实际应用的有效性。张勇等的研究选取了广西15对女性为HIV阴性而男性为阳性的夫妇，女性使用齐多夫定、拉米夫定和克力芝进行暴露前预防，均未发生感染。[51]牟雨婵等对成都男男性行为者的研究显示，每日服药的保护率为31.0%，而事件驱动型服药保护率为-17.1%，即HIV感染几率反而更大。[52]曾馨的研究招募了重庆、广西、四川、新疆的男男性行为者，未显示出PrEP的保护作用。[53]成都的一项依从性研究的结果也不令人满意，141名研究对象中依从性良好的仅有41.8%。[54]

关于成本效益，今年一项研究显示，目前Truvada®价格较高，如果每日服用，在中国价格减半才有成本效益，但如果其他厂家的同种药物可用，将可降低成本。[23]

其他已完成的研究这里不做介绍。

国内也有正在进行的PrEP临床试验。IV期临床试验“两种口服Truvada方式预防中国男男性行为者HIV感染的多中心真实世界研究”（注册号ChiCTR-IIN-17013762）旨在“评估两种不同的PrEP策略降低中国MSM人群HIV新发感染的效果；并明确影响中国MSM人群PrEP服药依从性的因素，了解PrEP队列随访中性行为变化趋势和性病新发感染率，为中国MSM的HIV防控工作提供更好的证据”。[55]另一项与葛兰素史克联合的I期临床试验研究的是整合酶抑制剂cabotegravir用于未感染HIV的中国男性的安全性、耐受性、可接受性和药代动力学性质（ClinicalTrials.gov Identifier: NCT03422172）。[56]

Q4-2 中国是否应该批准PrEP？

世界卫生组织认为，从成本效用的角度考虑，应为HIV感染发生率大于3/100人年（每年每100人中新发感染大于3例）的群体提供PrEP。[13]我国牟雨婵等的研究中，对照组MSM人群的新发感染已达11.0/100人年。[52]数学模型估计显示，未来20年中，如果没有PrEP，中国男男性行为者中将有110万到300万的新发HIV感染；假设PrEP能防止80%的新发感染，如果PrEP覆盖50%的男男性行为者，就能减少17到32万的新发感染。[23]

国外的大型临床研究大多支持PrEP的有效性，但是艾滋病及PrEP牵涉众多的社会因素，中国目前还缺少现实情境中PrEP有效性及良好依从性的证据（见Q4-1）。

国内PrEP研究重点关注的女性性工作者和男男性行为者等群体都有一定特殊性；跨性别等群体的艾滋防控则常常被忽略。对这些群体，无论是推广PrEP还是防控艾滋病，都不能仅从生物医学角度考虑而忽略其社会地位和现实生活。

就男男性行为者而言，研究表明其接受PrEP的意愿受到针对艾滋病和性取向的歧视、暴露性取向的担心、对医疗机构的信任程度和经济条件等因素影响。[50, 57, 58]国际顶级医学期刊《柳叶刀》（The Lancet）2016年的一篇综述指出，全球范围内，针对男男性行为者的艾滋防控并没有到位；不应把艾滋病的流行归咎于男男性行为者的滥交或个人责任缺失。[59]有人认为，应推迟在男男性行为人群中推行PrEP，因为应该先讨论他们有没有尽自己的责任防止感染，但该文指出，男性包皮环切被证明可以预防HIV感染后，我们在所有男性中推广包皮环切时就没有讨论过接受者的个人责任；那种论调是在把艾滋防控责任中社会该承担的部分推给个人。[59]该文还指出，性向歧视并不仅仅是本国文化造成的；消除歧视性的政策法规、鼓励和支持民间团体的活动、鼓励相关的社会运动将有利于艾滋病的防控工作。[59]

笔者认为，在努力消除针对艾滋和性取向等的歧视，加强PrEP的宣传，针对造成目标群体不接受、不依从PrEP的因素采取措施，从而获得有效性和良好依从性的充分证据后，配合其他艾滋防控手段，PrEP的批准和推行将有利于中国的艾滋病防控工作。

Q4-3 我可以参加国内关于PrEP的临床试验吗？

可以。

IV期临床试验“两种口服Truvada方式预防中国男男性行为者HIV感染的多中心真实世界研究”（注册号ChiCTR-IIN-17013762）的主要目的是评估两种不同的PrEP策略降低中国MSM人群HIV新发感染的效果，在北京佑安医院、沈阳中国医科大学附属第一医院、深圳市第三人民医院、重庆市公共卫生医疗救治中心（歌乐山院区）进行，目前仍处在招募阶段，计划2018年9月开始。[55]此实验为开放标签，参与者可自主选择参与每日服药组、按需服药组或观察组，除观察组外的受试者将接受真实的PrEP药物。笔者8月3日联系了重庆地区的招募负责人员，对方表示仍在招募受试者（男男性行为者），其报名链接为http://cn.mikecrm.com/xqV4a7P，也可关注“悦奔一生”公众号，点击“在线预约”“PrEP招募”报名。

另一项与葛兰素史克联合的I期临床试验研究的是整合酶抑制剂cabotegravir用于未感染HIV的中国男性的安全性、耐受性、可接受性和药代动力学性质（ClinicalTrials.gov Identifier: NCT03422172）[56]，在北京佑安医院、上海市公共卫生临床中心、浙江大学附属第一医院进行。笔者联系了上海的研究人员，对方表示北京、上海、浙江的受试者均已招满。

致谢

笔者感谢2018年春季学期学校英语听说课Dragon Ball小组的六名队友在查阅文献、组织辩论方面的合作；感谢学校的G. Zahner老师对医学文献结构的讲解、“think big”的鼓励和对HIV相关话题的解读；感谢Colorsworld三石朋友提供部分文献资料；感谢Purple的雷奇和Leakey给本文提出修改意见；感谢艾伦戴蒙德艾滋病研究中心吴雨朦提供国外的PrEP宣传海报和部分文献资料，并在百忙之中给本文提出宝贵的修改意见。

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