Purple Med | HPV疫苗打不打？
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HPV | vaccination
人乳头瘤病毒（Human papilloma virus, 下称HPV）是一种能够引起宫颈癌和生殖器疣的病毒。长期感染某几种HPV病毒可以造成宫颈癌，在美国，这种疾病每年困扰着10,000名女性。HPV同时也可以引起肛门和口咽部的肿瘤，不论男女。
HPV病毒可以通过皮肤接触传播，包括性行为（阴道性交、口交、肛交）或者其他能够接触到生殖部位的行为，例如手对生殖器的接触。避孕套并不能完全防止HPV的传播，因为安全套并不能完全遮挡生殖器的皮肤。HPV16、18可以通过性接触传播，HPV6、11可以通过性接触和亲密接触传播，HPV1-3、10可以通过接触公共设施传播，当然这些病毒株的致病性也是不同的，例如，HPV1-3、10只能引起皮肤表面疣，HPV6、11可以引起口咽部和生殖器部位的疣，HPV16、18则是诱发癌症的高位病毒。
目前市场上，有三种疫苗可供选择：Gardasil, Gardasil-9, Cervarix. 这些疫苗针对的HPV亚株是已知的能够引起宫颈癌的病毒种类。这些疫苗可以显著降低女性发生宫颈癌癌前病变的可能性。
很多人在15-25岁之间第一次感染HPV病毒，大部分人感染HPV之后并不会有症状产生，在多数情况下，不会患有HPV导致的问题。大约10%-20%的女性会持续感染HPV病毒，在这种情况下，会有很大可能性发展出宫颈癌癌前病变，进一步转变为宫颈癌。然而，通常需要20-25年的时间感染新的HPV毒株，引发宫颈癌。因此，规律地进行宫颈检测非常必要。
现在已经检测到了100多种HPV病毒，超过40种会感染宫颈部位，大约15中会引起宫颈癌。科学家们将HPV病毒标记为不同危险程度:
HPV6，HPV11引起大约90%的生殖器疣，这两种病毒是低风险的病毒，因为他们不会引起宫颈癌。
HPV16、HPV18是高风险种类，因为他们造成大部分的宫颈癌病变，大约占到70%的比例。HPV31，33，45，52，58同样也是高风险病毒，造成大约19%的宫颈癌。
而这些高风险病毒在世界范围的分布也是不同的，一项汇总了36个国家、157,879名女性的荟萃分析显示，非洲和南美洲地区女性巴氏涂片检查显示出HPV粗感染率最高，分别达到22.9%和18.6%，全球感染亚型最高为HPV16高危型，其次为HPV18、58、52、31、33、45。这几种都被九价疫苗所覆盖。在亚洲地区，感染率最高的是HPV16高危型，其次依次为HPV52、58、18、56。我们可以看到在不同人种和地区的流行情况有所不同。
病毒不同部位的癌症中的分布也是不同的。在宫颈癌部位、肛门癌部位的检出率最高。
同时不同类型的病毒的分布也有不同，从下图中可以看出HPV16、18是因此癌症最主要的两种高危型病毒。
目前市场上的三种疫苗针对不同的HPV病毒:
Gardasil-9: 防止9种HPV病毒的感染（6，11，16，18，31，33，45，52，58）
Gardasil: 防止4种HPV病毒感染（6，11，16，18）
Cervarix: 防止2种HPV病毒感染（16，18）
不同国家的政策
自2006年二价和四价HPV疫苗取得执照后，已经有超过100个国家引入HPV疫苗。截止2012年，HPV疫苗在至少40个国家被推荐进入国家疫苗项目中，美国、澳大利亚、加拿大、英国是最早引入HPV疫苗的国家。
中、低收入国家是HPV新发感染和宫颈癌病变的主要增长点，但是这些国家中的HPV疫苗普及率仍非常低，这是下一步需要解决的问题之一。由于宫颈癌死亡率主要来自未接受筛查和早期治疗的女性，全球80%的死亡案例来自发展中国家。
我国也于今年7月批准了HPV疫苗Cervarix的注册申请。
2016年07月12日，国家食品药品监督管理总局批准葛兰素史克（GSK）公司的预防用生物制品 — 人乳头瘤病毒吸附疫苗的进口注册申请。该产品系采用杆状病毒表达系统分别表达重组HPV1a6和18型的L1病毒样颗粒，经纯化，添加MPL和氢氧化铝佐剂等制备的双价疫苗。该疫苗是首次申请在我国上市的新疫苗，研究数据表明在国内目标人群中应用的安全性和有效性与国外具有一致性。该疫苗的批准，为我国宫颈癌的预防提供了新的有效手段。
——《国家食品药品监督管理总局（CFDA）批准人乳头瘤病毒吸附疫苗上市》
我国上市的GSK Cervarix是一种二价疫苗，针对HPV16和18亚型，但是并没有覆盖到亚洲人群中感染率较高的HPV52、58，这显然需要国家加快审批进程，引入九价疫苗以适应国内人群。
HPV疫苗怎么打？
Gardasil和Gardisil-9通过三次注射，距离第一针2个月和6个月时打第二针和第三针。Cerverix同样是三次注射，距离第一针1个月和6个月时注射第二针和第三针。
谁应该打？
在美国，9-26岁的女性都推荐注射HPV疫苗，9-21岁的男性推荐注射HPV疫苗，如果是MSM中的HIV感染者，直到26岁都推荐注射HPV疫苗。在开始性行为之前注射HPV疫苗将会获得最有效的保护。
HPV疫苗将会提供最有效的保护。HPV疫苗并不能使注射者摆脱HPV感染或者治疗已经发生的宫颈癌病变。但是，如果你小于26岁，并且已经开始性生活，有生殖器疣，同时HPV检测阳性，那么仍然可以从HPV疫苗中获益。
男性 VS 女性
对年轻男性接种HPV疫苗效力和安全性的关注不仅是因为可以预防HPV相关的疾病，生殖器疣、肛门癌和阴茎癌等，还可以减少对女性伴侣HPV的传播，以及预防与HPV16、18相关的口腔癌。
ACIP推荐11或12岁男性常规接种四价或九价HPV疫苗，可接受疫苗系列接种的个体年龄低至9岁。也推荐之前未接受过疫苗接种的13-21男性接种该疫苗，对于MSM和免疫功能受损的男性，如果既往未接种疫苗，ACIP推荐接种年龄延长至26岁。
我们推荐男性接种九价疫苗而不是四价疫苗，因为前者覆盖的HPV型更多。尽管覆盖更多的HPV类型是否可以大幅改善男性癌症预防并不明确，但其可通过群体免疫间接地进一步降低女性宫颈癌风险。对于已经完成另外一种HPV疫苗系列接种的个体，可能不需要进行九价疫苗重复接种。
男性及女性疫苗效力临床试验数据提示，HPV疫苗免疫接种对未感染HPV的个体(如“从未感染过HPV”者)最有效。因此，HPV免疫接种的最佳时间为个体首次发生性行为前。疫苗不会治疗或加速清除既存的疫苗所覆盖HPV型感染或相关疾病。
可以保护多长时间？
HPV疫苗可以起到多长时间的保护作用仍不明确，但是临床试验显示，至少能够提供8年的保护。
注射疫苗之后是否还需要做宫颈癌筛查？
在注射疫苗之前并不需要进行宫颈癌筛查。即使完成了HPV疫苗的注射，仍然推荐21岁开始起做宫颈癌筛查（巴氏涂片检查：宫颈脱落细胞涂片，检测宫颈癌病变，宫颈癌筛查已使宫颈癌的发病率和死亡率有所下降。宫颈癌筛查的方法包括巴氏涂片检查和高危型HPV检测），因为可能在注射疫苗之前，你就已经感染了其中一种或几种HPV病毒，同时仍然存在其他未被疫苗纳入的高风险病毒可能引起宫颈癌。
HPV疫苗是否安全？
宫颈癌疫苗注射可能引起在注射部位附近的红肿、敏感。临床中未有其他明显、直接由疫苗注射引起的不良反应。（注：日本曾出现过未成年女性注射疫苗后的神经损伤，但是没有证据表明神经损伤是由于疫苗引起的。）
但是这个疫苗不推荐怀孕期间的女性注射，尽管对胎儿并没有已知的风险。
HPV疫苗真的有效吗？
临床结果显示，疫苗能够有效降低疫苗所覆盖的几种病毒种类的感染，同时能够降低宫颈癌前病变的概率。女性注射HPV疫苗可以有效降低她们男性伴侣的生殖器疣的发病率。男性注射HPV疫苗可以降低发生生殖器疣和阴茎持续HPV感染，这也能降低男性将病毒传染给伴侣的可能性。HPV疫苗能够降低男性和女性人群患肛门肿瘤的风险。
伦理方面的考虑
有些人质疑这样的HPV疫苗推出之后，需要和自己仍然没有过性经历的孩子解释HPV疫苗，同时，如果降低了HPV的感染风险，可能造成第一次性经历的年龄提前。来自美国和印度的科学家对这项质疑进行了验证，结论发表在American Journal of Preventive Medicine杂志上，他们对2004年和2015年间发表的关于HPV的文章进行系统综述，涉及到21篇文章，527,475名参与者，在13个国家进行的实验性或者观测性研究。这项研究研究了性行为和安全措施之间的联系，结果并没有发现安全保护措施和性行为模式（例如，第一次性经历年龄提前，性伴侣增多）有联系。所以关于HPV疫苗对于性开放的促进作用并不需要担心。
References:
1. Human papillomavirus (HPV)vaccine, UpTodDate临床顾问，www.uptodate.com, 2016.09.12
2. Lauri E. Markowitz, Vivien Tsu,Shelley L. Deeks, Heather Cubie, Susan A. Wang, Andrea S. Vicari, Julia M.L.Brotherton, Human Papillomavirus Vaccine Introduction – The First Five Years,Vaccine, Volume 30, Supplement 5, 20 November 2012, Pages F139-F148.
3. http://www.sda.gov.cn/WS01/CL1033/159362.html,《国家食品药品监督管理总局（CFDA）批准人乳头瘤病毒吸附疫苗上市》
4. Madhivanan, P., Pierre-Victor, D., Mukherjee, S., Bhoite,P., Powell, B., & Jean-Baptiste, N., et al. (2016). Human papillomavirusvaccination and sexual disinhibition in females: a systematic review. AmericanJournal of Preventive Medicine.
5. Saraiya, M., Unger, E. R., Thompson, T. D., Lynch, C. F.,Hernandez, B. Y., & Lyu, C. W., et al. (2015). Us assessment of hpv typesin cancers: implications for current and 9-valent hpv vaccines. Journalof the National Cancer Institute, 107(6).
6. Globocan 2012 (InternationalAgency for Research on Cancer). http://globocan.iarc.fr/
扩展阅读：
1. Gardasil Vaccine safety. Information from FDA and CDC on the Safety of Gardasil Vaccin. August 20, 2009
2. The most effective and promising population health strategies to advance human papillomavirus vaccination. Expert review of Vaccines. 11 Nov 2015
3. Health and Economic Implications of HPV Vaccination in the United States. New England Journal of Medicine.
4. Politics, Parents, and Prophylaxis — Mandating HPV Vaccination in the United States. New England Journal of Medicine.
5. Peripheral Sympathetic Nerve Dysfunction in Adolescent Japanese Girls Following Immunization with the Human Papillomavirus Vaccine. Internal Medicine.
6. HPV Vaccination Mandates — Lawmaking amid Political and Scientific Controversy. New England Journal of Medicine.
7. 关于应用人乳头瘤病毒疫苗的推荐, UpTodDate临床顾问，www.uptodate.com
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